Services de développement d’anticorps bispécifiques

ProteoGenix offre la meilleure solution de sa catégorie pour votre projet de développement d’anticorps bispécifiques. Accédez à :

• L’expertise de scientifiques renommés ayant plus de 25 ans d’expérience dans le développement d’anticorps monoclonaux thérapeutiques,

• Des experts qui ont développé avec succès plus de 300 anticorps monoclonaux en 15 ans, dont 3 anticorps monoclonaux thérapeutiques actuellement sur le marché.

Envoyez-nous vos besoins, notre équipe :

• Définit le format le plus précis pour votre application et pour la production pharmaceutique ultérieure (« développabilité »),

• Adapte le format disponible aux séquences de vos anticorps,

• Exprime et purifie des formats complexes d’anticorps bispécifiques,

• Optimise et caractérise les meilleurs formats d’anticorps bispécifiques.

Notre service complet de développement d’anticorps bispécifiques comprend :

• Votre anticorps bispécifique optimisé et purifié,

• Un rapport complet avec une description des étapes expérimentales, les résultats, les commentaires et la conclusion,

• En option : un processus optimisé de production d’anticorps bispécifiques directement transférable à votre CMO (les paramètres optimisés comprennent : le rapport HC/LC, le système d’expression, les lieurs et bien d’autres en fonction du projet),

• Tous les droits de propriété du travail effectué par ProteoGenix sont transférés au client.

Choisir ProteoGenix, c’est aussi avoir accès à notre lignée cellulaire exclusive XtenCHO^TM. Pourquoi le meilleur de sa catégorie ? Parce que c’est la seule lignée cellulaire qui a déjà surpassé ExpiCHO, la référence sur le marché, pour l’expression transitoire d’anticorps thérapeutiques tels que le Pembrolizumab et bien d’autres (rendements jusqu’à 800 mg/L).

Libérez le potentiel de votre projet en choisissant ProteoGenix comme partenaire privilégié !

Les anticorps bispécifiques ont été initialement produits par la méthode du quadrome (hybridome). Cette technique permet la production d’anticorps dans une seule cellule hôte mais conduit à un mélange de composés adaptés, non fonctionnels et homodimères. Par conséquent, la production d’anticorps bispécifiques (BsAb) avec des rendements suffisamment élevés pour atteindre la bioproduction était un véritable défi en raison de l’incompatibilité des chaînes lourdes et légères.

Des méthodes d’ingénierie récentes et de production d’anticorps recombinants ont permis le développement de plusieurs stratégies pour résoudre ce problème, par exemple :

• Le problème du mauvais appariement des chaînes lourdes a été résolu dans les années 90 grâce à l’ingénierie de la chaîne C_H3 domaines qui contrôle la dimérisation de la chaîne lourde. Plusieurs stratégies ont été employées pour forcer l’hétérodimérisation de la chaîne lourde de l’anticorps par rapport à l’homodimérisation, comme l’approche bien connue du « bouton dans le trou » ou les mutations de direction électrostatiques.

• Plusieurs approches ont également été développées au cours de la dernière décennie afin d’éviter les erreurs d’association de chaînes légères. L’une d’entre elles consiste à contourner complètement le problème en utilisant des chaînes légères identiques. Parmi les autres exemples de stratégie, citons l’expression séparée d’anticorps monoclonaux avant leur assemblage dans une cellule à hôte unique (Duobody, Genmab) ou le réarrangement de l’interface d’hétérodimérisation par permutation entre un domaine de chaîne lourde et un domaine de chaîne légère (CrossMAb, Roche).

La capacité d’assembler une grande variété de blocs de construction ouvre la porte à un nombre infini de formats d’anticorps bispécifiques. Maîtriser les différentes techniques d’ingénierie c’est accéder à la capacité de moduler parfaitement moduler parfaitement les propriétés pharmacologiques du composé recherché et ainsi développer votre blockbuster. C’est pourquoi le choix d’une entreprise ayant plus de 15 ans d’expérience dans l’ingénierie des anticorps comme ProteoGenix garantit le succès de votre projet. Nos experts scientifiques ont déjà relevé les défis d’ingénierie les plus difficiles, c’est pourquoi il est temps de mettre le vôtre entre de bonnes mains !

CrossMAb est un format d’IgG bispécifique mis au point par Roche pour surmonter l’incompatibilité LC/HC. Cette technologie repose sur l’échange des domaines de la chaîne légère et de la chaîne lourde au sein d’un bras Fab unique afin d’induire une interaction spécifique tout en conservant l’affinité originale de liaison à l’antigène.

CrossMAb peut être combiné à l’approche KiH pour contrôler l’appariement HC/HC et LC/HC.

En tant qu’IgG bispécifique, CrossMAb combine les avantages des IgG (longue durée pharmacocinétique in vivo demi-vie, fonctions effectrices) et les anticorps bispécifiques.

La plateforme DuoBody est une technologie inventée par Genmab, basée sur un échange contrôlé de bras Fab. Cette technique est basée sur l’expression séparée de deux IgG1, chacune d’entre elles contenant une seule mutation appariée dans le gène C_H3 domaines. Les anticorps obtenus sont ensuite mélangés et séparés en demi-molécules dans des conditions réductrices. Des mutations ponctuelles introduites dans chaque bras Fab, associées à des conditions oxydantes, contrôlent le réassemblage des demi-molécules, ce qui permet d’obtenir des rendements d’IgG bispécifiques allant jusqu’à 95 %.

Comme CrossMAb, Duobody combine les avantages des anticorps IgG et bispécifiques.

Le format DART peut être classé comme un fragment d’anticorps bispécifique. DART est un diabody composé des domaines variables de deux anticorps différents. Dans ce format, le domaine lourd variable du premier anticorps est relié par un court lieur peptidique au domaine léger variable du second anticorps et vice versa, ce qui donne deux scFv. La génération de DART est obtenue par une stabilisation supplémentaire via un lien disulfure.

Comme la plupart des petits formats, les DART sont caractérisés par une puissance élevée mais une demi-vie sérique courte, mais ils peuvent être modifiés pour surmonter cette limitation, par exemple par fusion avec une région Fc.

Les nanocorps correspondent à des fragments d’anticorps à domaine unique qui peuvent être obtenus à partir de diverses espèces, comme le lama ou l’alpaga. La bispécificité peut être obtenue en reliant deux nanocorps par des lieurs courts.

Le potentiel élevé des nanocorps provient de leur petite taille qui permet l’accès à des antigènes qui ne seraient pas stérilement accessibles à d’autres anticorps.

Comme les DART, les nanocorps bispécifiques sont caractérisés par une puissance élevée mais une courte demi-vie qui peut être surmontée par une liaison fusionnelle avec une protéine telle que l’albumine sérique humaine (HSA).

Le DVD-Ig (dual variable domain-Ig) fait partie de la famille des IgG annexées et a été développé par Abbott. Les IgG annexées correspondent à des IgG monoclonales qui ont été modifiées pour introduire la bispécificité par l’ajout de sites de liaison à l’antigène aux extrémités N ou C des chaînes légères ou des chaînes lourdes. Les DVD-Ig sont obtenus en ajoutant les domaines VL et VH d’un anticorps à un IgG, ce qui donne un anticorps bispécifique et bivalent pour chaque antigène.

La κλ-body est une IgG bispécifique entièrement humaine récemment mise au point par Novimmune pour résoudre le problème de l’incompatibilité LC/HC. Ce format est caractérisé par une chaîne lourde commune couplée à deux chaînes légères différentes κ et λ régissant la spécificité de la liaison à l’antigène. Le procédé mis au point par Novimmune est basé sur la sélection de chaînes légères par phage display.

Le SEEDbody est un format d’anticorps bispécifique mis au point par Merck Serono, qui résout le problème de l’incompatibilité HC/HC. La méthode SEED est basée sur l’alternance des séquences d’IgG et d’IgA humaines dans le C_H3 afin de favoriser l’hétérodimérisation.

SEEDbody est une IgG bispécifique et combine ainsi les avantages des IgG et des anticorps bispécifiques.

Les anticorps constituent l’une des classe de produits thérapeutiques dont la croissance est la plus rapide principalement parce qu’ils ont démontré leur capacité à améliorer le traitement de plusieurs maladies complexes telles que le cancer ou les troubles inflammatoires.

Ce succès a suscité un vif intérêt pour le développement et l’ingénierie de nouveaux anticorps, notamment les anticorps bispécifiques. Le principal avantage des anticorps bispécifiques par rapport aux anticorps monospécifiques est leur capacité à se lier à deux antigènes différents ou à deux épitopes du même antigène. Cette propriété spécifique ouvre la voie à une nouvelle génération de biothérapies à haut potentiel.

À ce jour, trois anticorps bispécifiques ont été approuvés pour un usage clinique :

• Catumaxomab (REMOVAB®) est un recruteur de cellules T développé par Trion Pharma qui se lie à EpCAM et CD3. Le catumaxomab est un anticorps bispécifique non humain de type IgG rat/souris produit à l’aide de la technologie quadroma qui était indiqué comme traitement de l’ascite maligne (arrêté en 2014).

• Blinatumomab (BLINCYTO®) est un BiTE développé par Amgen et Micromet. Il s’agit d’un recruteur de cellules T qui cible les cellules T positives CD3 et les cellules B positives CD19. Le blinatumomab est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique.

• Emicizumab (HEMLIBRA®) est un anticorps thérapeutique développé par Roche et Chugai. Cet anticorps bispécifique induit la dimérisation de ses deux cibles (facteur IX et facteur X) afin de réactiver ces dernières. L’emicizumab est indiqué dans le traitement de l’hémophilie A.

L’application la plus courante des anticorps bispécifiques consiste à recibler les cellules effectrices sur les cellules tumorales pour le traitement du cancer. BiTE (bispecific T-cell Engager) est un exemple de format (développé par Micromet) basé sur cette application. Le BiTE peut être considéré comme un tandem scFv qui cible une molécule spécifique des cellules T, d’une part, et un antigène spécifique de la tumeur, d’autre part, pour améliorer la réponse immunitaire du patient.

Les anticorps bispécifiques peuvent également surmonter d’autres limites des anticorps monospécifiques. Un exemple est leur incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, car la faible perméabilité de la BHE entrave le développement d’anticorps qui ciblent un antigène dans le SNC. Une stratégie actuellement discutée afin de traverser la BHE, qui consiste à concevoir des anticorps bispécifiques qui reconnaissent un récepteur de la BHE (pour induire la transcystose) et la cible dans le SNC.

En raison de leur grande diversité, les anticorps bispécifiques peuvent présenter de nombreuses autres applications thérapeutiques telles que :

• Inhiber deux voies en même temps,

• Amélioration de l’affinité de liaison de l’antigène,

• Augmenter la spécificité de la cible,

• Et encore plus…